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【WCLC 2018】靶向治疗进展荟萃——EGFR篇

发布时间:2018-12-20 浏览量:459

2018年的世界肺癌大会(WCLC)仍然延续2018诸多国际大会的格局,以免疫治疗的重磅研究为主流,但是,靶向治疗的研究进展也以不容忽视的节奏在各个主会场吸引着参会专家的视线,这些研究进展把靶向治疗推向了要求更高的精细管理层面。

EGFR

1

EGFR常见突变:各领风骚

ASTRIS研究 MA02.03

第三代EGFR-TKI奥希替尼的研究数据在本届WCLC中仍然是吸引眼球的亮点之一。广东省肺癌研究所吴一龙教授带来了奥希替尼迄今最大的真实世界研究ASTRIS (NCT02474355)的中期分析结果。该研究共入组16个国家3014例既往一代、二代EGFR-TKI治疗失败后的EGFR T790M突变阳性患者,其中亚裔占69%。组织标本检测1610例(53%),血浆ctDNA检测1241例(41%)。临床客观有效率56.6%,中位无进展生存期(PFS)11.0个月,中位总生存(OS)未达到,12个月时OS率75.8%。安全性方面,剂量调整患者321例(11%),剂量中断患者147例(5%),严重不良事件(AEs)发生率17%,间质性肺炎(ILD)/肺炎样改变患者41例(1%),QTc期延长患者48例(2%)。亚组分析也显示了奥希替尼在EGFR常见突变与非常见突变亚组、≥75岁与<75岁亚组中疗效的一致性。


点评:ASTRIS作为目前奥希替尼治疗T790M阳性晚期NSCLC的最大规模的真实世界研究,证明其疗效、安全性与临床研究的结果一致,再次肯定了奥希替尼卓越的疗效和良好的安全性。这一真实世界数据进一步确立了奥希替尼在既往EGFR TKIs治疗失败的、晚期EGFR T790M突变型非小细胞肺癌治疗的标准治疗地位。

Dacomitinib剂量调整在EGFR突变阳性患者中的疗效与安全性 MA26.11

在III期ARCHER1050研究中,dacomitinib显示了在EGFR敏感突变阳性患者中疗效显著优于吉非替尼。但对于dacomitinib这样的第二代EGFR TKI,如何降低治疗相关的毒副反应一直是临床亟待解决的问题。在本次WCLC上,吴一龙教授分享了ARCHER1050中dacomitinib剂量调整后的疗效及安全性数据。

在227名接受dacomitinib起始剂量45mg qd治疗的患者中,150名患者因治疗相关副反应接受了剂量调整。该研究采用了逐步剂量降低设计,即第一次剂量调整为30mg qd,若仍无法耐受,则二次剂量降低至15mg qd。接受剂量调整组 vs. 全部入组患者的中位PFS 为 16.6 vs. 14.7个月,在45mg qd vs. 30mg qd, vs. 15mg qd (最低剂量)剂量组的中位PFS为: 9.1 vs. 12.9 vs. 31.2个月。接受剂量调整组 vs. 全部入组患者的中位OS为: 36.7 vs. 34.1个月。

点评:dacomitinib剂量调整在降低2-3度不良反应的同时,不影响疗效及生存获益。高剂量用药后,根据毒性耐受情况,进行剂量调整是可行的。也请注意,本次报道的患者全部是以45mg qd为起始用药剂量,根据毒性进行剂量降低,因此本研究结果不表示推荐起始低剂量用药。对于低毒的新型抗肿瘤治疗药物,如何在I期临床研究阶段确定最佳推荐剂量而不是最大耐受剂量成为新药研发中的重要问题。

2

EGFR非常见突变

瞄准20号外显子变异:poziotinib II期研究 OA02.06

美国MD Anderson的Heymach教授报道了pozitinib在EGFR及HER2 20号外显子突变非小细胞肺癌患者的II期,单中心研究结果。该研究包括两个cohort:队列1纳入EGFR 20外显子突变非小细胞肺癌患者(不包括获得性EGFR T790M突变),n=50; 队列2纳入HER2 20外显子突变非小细胞肺癌患者,计划入组30人。入组患者允许既往接受≥1线的全身治疗方案,稳定的无症状脑转移患者。主要研究终点为客观缓解率。该研究显示:44名EGFR 20外显子突变阳性患者的ORR为55%,疗效确认的ORR为43%。中位PFS为5.5个月, 95%CI (5.2-NA)。12名HER2 20外显子突变阳性患者的ORR为50% (包含1个未确认疗效)。中位PFS为5.1个月(13名评价患者)。治疗相关毒副作用整体可控,60%的患者需要减量;3%患者出现治疗相关副作用导致的停药。

点评:EGFR及HER2 20外显子突变受到越来越多的关注,现有EGFR-TKIs的疗效并不满意。本研究中,poiziotinib显示了针对这一亚群肺癌患者良好的疗效和耐受性,值得关注poziotinib目前正在这一患者亚群开展的国际、多中心临床研究(NCT03318939)。针对EGFR及HER2 20外显子突变的更多新药也在研发中。

Osimertinib 在EGFR非常见突变患者中的疗效 OA10.05

本届WCLC上,来自韩国的Ahn教授报道了旨在评估奥希替尼在EGFR非常见突变患者中疗效的多中心、II期研究。这是首个评估奥希替尼一线在晚期EGFR非常见突变非小细胞患者疗效的II期研究。该研究共纳入35名未经EGFR-TKI治疗的EGFR非常见敏感突变阳性(除外EGFR 19deletion, EGFR 21L858R, EGFR T790M和EGFR 20ins)晚期非小细胞肺癌患者,接受奥希替尼80mg qd的治疗,主要研究终点为客观缓解率。研究结果显示:奥希替尼的客观缓解率为51%,疾病控制率为89%;中位PFS为8.2个月。不同突变类型的亚组分析客观缓解率:G719A/C/D/S/X (n=19) vs. S768I (n=8) vs. L861Q (n=9): 57.9% vs. 37.5% vs. 77.8%。在9名脑转移患者中的客观缓解率为33%。 奥希替尼的不良反应与既往研究相似。

点评:奥希替尼显示了针对EGFR非常见突变(20ins和T790M突变除外)晚期非小细胞肺癌患者良好的疗效和耐受性,并且具有较好的颅内活性。当然,跟奥希替尼在经典的19外显子缺失和L858R点突变的一线疗效相比,8.2个月的PFS还是逊色很多,对于这类敏感度偏低的EGFR突变类型,如何通过联合治疗取得更好疗效是一个值得探索的问题。

3

第三代EGFR TKI耐药

中国患者中osimertinib的耐药机制-AURA17研究探索性分析 OA10.07

本届WCLC上,多项研究均报道了第三代EGFR TKI奥希替尼的耐药机制,上海肺科医院周彩存教授分享了奥希替尼在中国肺癌患者中的耐药机制。ARUA17研究是一项II期单臂临床研究,旨在评估奥希替尼在东亚EGFR TKI治疗进展后T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。截至2017年10月31日,该研究纳入来自AURA17中的107例中国耐药患者的血浆样本,通过对基线,耐药配对血浆标本NGS检测探索奥希替尼耐药机制。通过动态血浆ddPCR监测,探索与PFS、ORR、OS相关的血浆标志物。结果表明:EGFR C797S获得性变异是奥希替尼最常见的耐药机制,出现在15/107患者中,全部与T790M 呈顺式,从血浆检测出EGFR C797S突变到RECIST进展的中位时间为2.8个月。最常见的旁路基因耐药变异涉及ERBB3、PIK3CA、MET、ERBB2和HRAS。EGFR敏感突变的早期清除(第3周)及PD时T790M的存在与更好的ORR、PFS和OS相关。


点评:与国际相关研究结论相似,奥希替尼在中国患者中也同样呈现了繁杂的耐药机制谱,作为主要耐药机制的EGFR C797S突变也仅仅占了不到15%,为临床制定克服奥希替尼耐药策略带来较大挑战。EGFR敏感突变的动态监测和耐药突变的全面检测是更好地预测奥希替尼疗效、深入探索克服奥希替尼耐药策略的必经之路。

4

 EGFR/C-MET双通路抑制:EGFR/C-MET双特异性抗体,曙光初现

JNJ-372首个I期临床研究 OA10.06

c-MET扩增是EGFR突变患者对EGFR-TKI耐药的机制之一,来自韩国的Park教授报道了EGFR/C-MET双特异性抗体JNJ-372的首个I期临床研究结果。JNJ-372主要通过三种机制发挥作用:1. 抑制EGFR, C-MET信号通路;2. 促进EGFR,C-MET受体降解;3. 介导抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。本项研究旨在评估JNJ-372的安全性、药代动力学(PK)和初步功效,并确定II期推荐剂量(RP2D)。研究结果显示JNJ-372的毒副反应总体可耐受,在任何剂量水平下均未观察到剂量限制性毒性。最常见的治疗后出现的不良反应是输液相关反应(76%),皮疹/痤疮性皮炎(40%),呼吸困难(24%),甲沟炎(24%),瘙痒症(20%),疲劳(20%),和恶心(20%)。在6名患者中观察到初步疗效反应(自基线起最大肿瘤退缩):主要集中在EGFR 突变阳性患者(Exon19del, L858R, Exon20ins, T790M+),以及1名鳞状细胞癌患者(-20%)和1名EGFR野生型肺腺癌患者(-20%)。将以1050 mg 作为第二阶段的RP2D。

点评:首个应用于晚期NSCLC的EGFR单克隆抗体西妥昔单抗在临床上并不成功,然而在这个领域的探索并没有止步,EGFR/C-MET双特异性抗体JNJ-372在首个I期研究中显示了良好的耐受性和初步疗效,双抗的协同效应给未来克服EGFR-TKI耐药带来新的希望,但目前本研究仅为样本量较小的I期临床研究,期待后续的扩展研究进一步提供更确切的疗效和安全性数据。这一双特异性抗体能否走出EGFR单抗在肺癌治疗上的折戟之殇,可能取决于如何精准选择潜在获益群体。

转自:今日肿瘤

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